Fumaran gilterytynibu

Fumaran gilterytynibu Cas: 1254053-43-4

1. Tło

Leki celowane na Gillette’a (Gilterytinib) u pacjentów z ostrą białaczką szpikową żyją dłużej, co niedawno opublikowano w czasopiśmie medycznym New England z wynikami dużego badania klinicznego, które pokazują, że: w porównaniu z chemioterapią, stosowanie leków celowanych na chorobę Gillette’a (Gilteritinib, nazwa handlowa Xospata) może w pewnym stopniu poprawić przeżywalność pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML).

Wyniki nowego badania są zachęcające. 371 pacjentów włączonych do badania to pacjenci z AML ze specyficzną mutacją genu FLT3, którzy byli wcześniej leczeni, ale później doszło do nawrotu choroby lub nie reagowali na leczenie (nawracająca/oporna na leczenie). Zostali losowo przydzieleni do leczenia gilterytynibem lub standardowej chemioterapii.

Wyniki wykazały, że pacjenci leczeni w celu przyjęcia gilletta gilterytynibu nie tylko żyją dłużej niż pacjenci poddawani chemioterapii (mediana całkowitego czasu przeżycia wyniosła 9,3 miesiąca do 5,6 miesiąca), ale mają też większe prawdopodobieństwo osiągnięcia całkowitej remisji, liczba białych krwinek wróciła do normalnego poziomu w całości lub w części (pacjenci leczeni gilterytynibem (34%), 15%) u pacjentów poddawanych chemioterapii.

2. Prezentacja

Fumaran gilterytynibu, opracowany przez firmę Astellas, został zatwierdzony przez Japońską Agencję Zintegrowanej Farmaceutycznych Wyrobów i Wyrobów Medycznych (PMDA) w dniu 21 września 2018 r., następnie zatwierdzony przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) w dniu 28 listopada 2018 r. oraz przez Europejską Agencję ds. Leków (EMA) w dniu 24 października 2019 r. pod nazwą handlową Xospata®. Gilterytynib otrzymał od FDA status leku przyspieszonego i leku sierocego.

Fumaran gilterytynibu jest inhibitorem FLT3/AXL, a Xospata® została zatwierdzona do leczenia nawracającej lub opornej na leczenie ostrej białaczki szpikowej z dodatnią mutacją FLT3.

Xospata® to tabletka doustna zawierająca 40 mg gilterytynibu. Zalecana dawka to 120 mg raz na dobę. Zwiększać lub zmniejszać dawkę w zależności od stanu pacjenta, ale nie powinna przekraczać 200 mg na dobę.

3. Miejsce docelowe

AXL; FLT3

4. Mechanizm działania

Inhibitory receptora AXL; Inhibitory FLT3

5. Wskazania

Ostra białaczka szpikowa

6. Etap rozwoju

Dopuszczony do obrotu 21 września 2018 r

7. Firma badawczo-rozwojowa

Astellas

8. Droga syntezy

8.1. Oryginalna trasa

8.2. Nasza trasa (zoptymalizowana) - Lepsza stabilność i wyższa wydajność

8.3. Ros KSM [CAS 2043020-03-5]

8.4. Krótki proces produkcyjny [CAS 2043020-03-5]

Krok 1:

Do zawiesiny NaOH dodano w jednej porcji 3-oksopentanian etylu, a następnie mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej. Dodano roztwór NaNO2 w wodzie, a następnie wkroplono H2SO4. Wkroplono roztwór NaOH i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano MTBE. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano produkt, oksym (E)-2-oksobutanalu.

Krok 2:

Zawiesinę oksymu (E)-2-oksobutanalu i aminomalononitrylu kwasu p-toluenosulfonowego w IPA) mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu. Po sprawdzeniu za pomocą TLC mieszaninę reakcyjną przesączono, placek przemyto IPA i wodą i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 1-tlenek 2-amino-3-cyjano-5-etylopirazyny.

Krok 3:

Do zawiesiny 1-tlenku 2-amino-3-cyjano-5-etylopirazyny w bezwodnym DMF dodano POCl3 w temperaturze 0oC. Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze 80oC. Po sprawdzeniu za pomocą TLC mieszaninę reakcyjną powoli dodano do lodu/wody i ekstrahowano MTBE. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano 3-amino-5-chloro-6-etylopirazyno-2-karbonitryl.

Krok 4:

Do zawiesiny t-BuONO i CuBr2 w DMF wkroplono roztwór 3-amino-5-chloro-6-etylopirazyno-2-karbonitrylu w DMF. Po sprawdzeniu za pomocą TLC mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, a następnie wylano do wody z lodem i ekstrahowano MTBE. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano surowy produkt, który oczyszczono metodą chromatografii, w wyniku czego otrzymano 3-bromo-5-chloro-6-etylopirazyno-2-karbonitryl.

9. Lista półproduktów, które możemy dostarczyć

Sandoo Pharmaceutica jest profesjonalnym producentem półproduktów farmaceutycznych. Zapewniamy dobrej jakości fumaran gilterytynibu Cas: 1254053-43-4. Witamy i czekamy na Twoje zapytanie!